Il warfarin, principale farmaco per la terapia anticoagulante orale (TAO), è stato per tantissimi anni il più importante aiuto nella prevenzione dell’ictus ischemico in pazienti con fibrillazione atriale, per il trattamento dell’embolia polmonare e della trombosi venosa profonda (TVP).

Appartiene alla classe degli antagonisti della Vitamina K (AVK), una molecola molto importante per i processi di formazione dei coaguli.

La molecola

Il warfarin è un derivato sintetico cumarinico con attività ottica in quanto possiede un centro chirale.

Questo farmaco è somministrato come miscela racemica, i due enantiomeri sono qualitativamente simili ma quello levogiro è il più attivo.

La sintesi

La miscela racemica viene ottenuta mediante addizione di Michael tra la 4-idrossicumarina e benzalacetone (4-fenilbut-3-en-2-one):

Per il meccanismo di sintesi visita la pagina CHIMICA ORGANICA-SINTESI.

Farmacodinamica

L’azione anticoagulante è resa possibile dall’interazione di questo farmaco con la cascata coagulativa. Il warfarin agisce come antagonista della vitamina K inibendo l’enzima vitamina K epossido reduttasi.

Ma come funziona la cascata coagulativa e qual è la funzione della vitamina K?

La formazione del coagulo avviene grazie alla presenza di una fitta rete di fibrina polimerizzata. Tutti i fattori che rendono possibile la formazione di questi polimeri sono sempre presenti nel torrente circolatorio come proteine inattive che dopo un taglio enzimatico si attivano a cascata. L’utilità di avere una cascata e non un unico fattore è l’amplificazione del segnale che viene sviluppato, rendendo possibile la conversione di una grande quantità di fibrinogeno in fibrina.

I fattori sono indicati con i primi 13 numeri romani. Due vie differenti di attivazione (estrinseca e intrinseca) convergono in una via comune con l’attivazione del fattore X.

La via estrinseca è attivata da uno stimolo esterno (esogeno) come il danneggiamento di un vaso. L’endotelio danneggiato porta alla liberazione di fosfolipidi e del complesso proteico chiamato fattore tissutale che attiverà a cascata il fattore VII e successivamente il X.

La via intrinseca necessità l’esposizione del fattore di Hageman (XII) a superfici cariche negativamente come i polifosfati prodotti dalle piastrine attivate o dal collagene (presente nella matrice extracellulare).

In vivo queste due vie non sono indipendenti ma vengono sempre attivate simultaneamente.

I fattori sono assemblati su superfici fosfolipidiche grazie agli ioni calcio. Il legame dei fattori II, VII, IX e X con il calcio è mediato dalla modificazione di alcuni residui di acido glutammico della sequenza peptidica. La vitamina K permette la γ-carbossilazione di questi residui seguita da una sua ossidazione, agendo quindi da cofattore dell’enzima γ–glutamil carbossilasi.

Il warfarin è in grado di bloccare il ciclo di ossidazione/riduzione della vitamina K inibendo l’enzima vitamina K epossido reduttasi. In questo modo la vitamina ossidata non può rigenerarsi e il ciclo viene bloccato.

Gli anticoagulanti nel 2021

Da diversi anni, i farmaci antagonisti della vitamina K, stanno lasciando il posto ad una nuova classe, i NAO (nuovi anticoagulanti orali), che hanno dimostrato di essere più efficaci e sicuri avendo un’azione diretta in punti specifici della cascata coagulativa. Per questa terapia, inoltre, non è più necessario il monitoraggio periodico per trovare la giusta dose di farmaco (nelle terapie con Warfarin è necessario il monitoraggio dell’INR).

Dall’ultimo rapporto OSMED (2019) pubblicato il 04/08/2020 sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco:

1. Il consumo di anticoagulanti è in costante aumento (+34% dal 2014 al 2019)

2. L’utilizzo dei NAO è in netto aumento rispetto agli antagonisti della Vitamina K che dal 2014 al 2019 hanno avuto un calo del 37%

3. La prescrizione di questi farmaci tende ad aumentare con l’età, con una più alta percentuale di uomini.

Conclusioni

E’ ancora prematuro affermare che la terapia anticoagulante a base di warfarin sia giunta al termine della sua corsa. Sicuramente i NAO apportano numerosi benefici come la maggior sicurezza che amplia la platea dei possibili consumatori e l’introduzione di una dose identica per tutti i pazienti (one-dose-fits-all) anche se in alcune analisi si è rilevato un sotto dosaggio a causa della poca aderenza alla terapia da parte dei pazienti (con il Warfarin erano strettamente monitorati).

In alcuni casi il Warfarin rimane ancora l’unica alternativa a questi nuovi farmaci come per esempio per pazienti con compromessa funzione renale, con valvole cardiache meccaniche e per i bambini (anche se alcuni studi sulla sicurezza dei NAO sono in corso). In ultima analisi, a causa del costo, l’utilizzo dei NAO nei paesi in via di sviluppo è limitato mantenendo il warfarin come scelta principale.

Fonti

[1] Holford, N H. “Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Understanding the dose-effect relationship.” Clinical pharmacokinetics vol. 11,6 (1986): 483-504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005
[2] Liu, Shixuan et al. “Structural basis of antagonizing the vitamin K catalytic cycle for anticoagulation.” Science (New York, N.Y.) vol. 371,6524 (2021): eabc5667. doi:10.1126/science.abc5667
[3] Pirmohamed, Munir. “Warfarin: The End or the End of One Size Fits All Therapy?.” Journal of personalized medicine vol. 8,3 22. 28 Jun. 2018, doi:10.3390/jpm8030022
[4] Scuola veneta di medicina generale - Guida NAO/DOACs (link:https://svemg.it/guida-nao/)
[5] Rapporto OSMED Anno 2019 del 04/08/2020 (link:https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/rapporto-osmed-2019)
[6] DrugBank (link:https://go.drugbank.com/drugs/DB00682)