Il termine corpo chetonico fa riferimento a tre piccole molecole solubili in acqua: l’acetoacetato (AcAc), il β-idrossibutirrato (3HB) e l’acetone.

Queste molecole vengono sintetizzate nel fegato a partire dall’Acetil-CoA prodotto dall’ossidazione degli acidi grassi e raggiungono gli altri organi attraverso il flusso ematico per essere utilizzati come fonte di energia alternativa in caso di prolungato digiuno. Solo l’acetone viene eliminato direttamente con la respirazione. Nel fegato non sono presenti gli enzimi in grado di degradare queste molecole.

Chetogenesi

Il processo di chetogenesi avviene nei mitocondri degli epatociti perivenosi (vicini alla vena epatica). La prima tappa è la condensazione di due molecole di Acetil-CoA catalizzata dalla tiolasi. La condensazione di un ulteriore gruppo acetile porta alla formazione dell’HMG-CoA. Questa molecola può derivare anche dal catabolismo di alcuni aminoacidi come la leucina, lisina e triptofano. La successiva rimozione di un gruppo acetile dall’HMG-CoA a carico di una liasi ha come prodotto il primo corpo chetonico: l’acetoacetato.

L’acetoacetato viene ridotto a β-idrossibutirrato dall’enzima mitocondriale β-idrossibutirrato deidrogenasi.

Nelle persone sano solo una piccolissima parte di acetoacetato viene convertito in acetone per decarbossilazione. I soggetti diabetici non trattati producono grandi quantità di acetoacetato che in parte sarà trasformato in acetone e sarà responsabile dell’odore dell’alito

L’acetoacetato ed il 3-idrossibutirrato (3HB) possono diffondere liberamente attraverso le membrane cellulari ed arrivare negli organi bersaglio dove saranno utilizzati per produrre energia.

Chetoacidosi

L’eccessiva produzione di corpi chetonici dovuti a un digiuno prolungato o al diabete mellito causano un’abbassamento del pH epatico (acidosi) che può portare al coma ad in seguito alla morte. L’elevata concentrazione di corpi chetonici ne sangue o nelle urine è una condizione detta chetosi o chetoacidosi.

Regolazione

Tre enzimi sono coinvolti nella regolazione: le lipasi, l’Acetil-CoA carbossilasi e l’HMG-CoA sintasi.

L’insulina inibisce la chetogenesi e la lipolisi innescando la defosforilazione delle lipasi (rendendolo incapace di degradare i trigliceridi) e stimola la lipogenesi stimolando l’Acetil-CoA carbossilasi.

Il glucagone stimola la chetogenesi attraverso l’attivazione della cAMP chinasi che fosforila le lipasi e l’Acetil-CoA carbossilasi. L’inibizione dell’Acetil-CoA carbossilasi riduce la quantità di malonil-CoA aumentando la disponibilità di Acetil-CoA che può essere trasformato anche in corpi chetonici.

Il terzo enzima utile alla regolazione della produzione dei corpi chetonici è l’HMG-CoA sintasi. L’attività enzimatica è aumentata dalla fame e da una dieta ricca di acidi grassi e diminuita da alti livelli di insulina. La modulazione avviene alterando la trascrizione dell’mRNA e la fase post-traslazionale mediante succinilazione reversibile dell’enzima.

Chetolisi

Nei tessuti extraepatici il β-idrossibutirrato viene degradato a due molecole di Acetil-CoA grazie a tre enzimi:

• β-idrossibutirrato deidrogenazione: porta alla formazione di acetoacetato
• β-chetoacil-CoA trasferasi: trasferisce un CoA-SH dal succinato per formare Acetoacetil-CoA
• Tioforasi (tiolasi): scissione in due molecole di Acetil-CoA

1. Laffel, L. (1999), Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev., 15: 412-426. doi:10.1002/(SICI)1520-7560(199911/12)15:6<412::AID-DMRR72>3.0.CO;2-8