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Istamina

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L’istamina (C5H9N3) è un’ammina composta da un anello imidazolico e un gruppo amminico.

Fa parte della classe delle ammine biogene, ovvero ammine biologicamente attive ed ottenuta mediante decarbossilazione di amminoacidi. L’amminoacido dal quale deriva l’istamina è l’istidina.

Questa molecola si trova nelle piante, nei batteri, nei veleni di insetti e negli umani. In questi ultimi, l’istamina è immagazzinata all’interno dei granuli di cellule del sistema immunitario, i mastociti e i basofili. I mastociti sono localizzati nei tessuti, vicino ai piccoli vasi e alle terminazioni nervose, mentre i basofili viaggiano per il circolo sanguigno.

L’istamina è un importante mediatore delle reazioni allergiche in quanto aumenta la secrezione di citochine e chemochine da parte dei linfociti Th2 e ne diminuisce la secrezione da parte dei linfociti Th1.

Degranulazione del mastocita

Recettori istaminergici

I recettori dell’istamina sono quattro e sono proteine transmembrana accoppiate a proteine G.

H1

Coinvolto nelle reazioni allergiche, il recettore H1 è espresso in diversi tessuti e cellule tra cui nervi, epitelio respiratorio, cellule endoteliali di piccoli vasi e muscolatura liscia.

Questo recettore è accoppiato alle proteine Gq che, attivando la fosfolipasi C, aumenta la concentrazione intracellulare di calcio. Questo comporta la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e aumenta la permeabilità vascolare. A livello del cervello permette il mantenimento dello stato di veglia.

La sua attivazione aumenta la produzione di chemochine, le quali servono per guidare le cellule del sistema immunitario verso il sito di infiammazione. L’attivazione del recettore H1 è coinvolta nell’insorgenza di asma, dermatite atopica e prurito (per l’istamina che induce la produzione di IL-31).

H2

Espresso nei linfociti B e T, cellule dendritiche, nelle cellule parietali gastriche, nel cervello e cuore.

Questo recettore è accoppiato alle proteine Gs e una volta attivato, aumenta la produzione di AMP ciclico.

Nello stomaco, induce la secrezione gastrica. Esistono infatti farmaci antistaminici che, bloccando questo recettore, agiscono come antiacidi.

Questo recettore è importante anche per la secrezione mucosa nelle vie aeree e aumenta la permeabilità vascolare. Inoltre, è coinvolto nell’attivazione della risposta immunitaria.

H3

E’ espresso soprattutto a livello dell’SNC ed è accoppiato alle proteine Gi. La loro attivazione comporta una riduzione della produzione di AMP ciclico.

Un ruolo importante di questo recettore è quello di regolare la biosintesi dell’istamina, bloccandone la produzione quando l’istamina stessa lega al recettore. Inoltre, regola il ciclo di dormi-veglia e l’infiammazione.

E’ associato alla rinite perché è espresso nei nervi presinaptici a livello delle ghiandole nasali sub-mucosali e quando viene attivato, stimola la secrezione da parte di queste ghiandole.

H4

Accoppiato alle proteine Gi, è espresso su varie cellule del sistema immunitario, milza, intestino, polmoni, SNC e nelle cellule tumorali.

L’attivazione delle proteine Gi comporta una diminuzione della produzione di AMP ciclico, con conseguente aumento della MAPK e calcio intracellulare.

Nelle reazioni allergiche, H4 media l’attivazione dei mastociti e questo comporta la produzione di diverse chemochine e citochine infiammatorie.

A seguito dell’incontro con l’allergene, i mastociti vengono guidati verso il sito dove si manifesta la reazione allergica (fenomeno di chemiotassi) e successivamente viene indotta la degranulazione, ovvero il processo nel quale i mastociti rilasciano all’esterno l’istamina contenuta nei loro granuli. Lo stesso processo avviene con i basofili, a seguito dell’incontro con l’allergene.

Inoltre, l’attivazione di H4 comporta l’induzione della migrazione degli eosinofili, aumentando la risposta immunitaria.

Intolleranza all’istamina

Questa condizione è dovuta principalmente alla mancata degradazione dell’istamina, nel quale l’enzima DAO (diammino ossidasi) non funziona. C’è quindi un aumento della concentrazione di istamina nel plasma.

Per questo motivo è importante ridurre il consumo di alimenti ricchi di istamina, quali:

  • Prodotti pronti o in scatola
  • Alcol, aceto, lievito
  • Insaccati
  • Pesce in scatola e frutti di mare
  • Formaggi
  • Spinaci, pomodori, melanzane, avocado

I sintomi si manifestano durante e dopo il pasto e sono quelli di una classica intolleranza: prurito ed arrossamenti sul corpo, disturbi gastrointestinali, mal di testa, raffreddore cronico, labbra gonfie.

Farmaci antistaminici

Gli antistaminici sono usati per trattare le reazioni allergiche e sono disponibili in vari formati: compresse, crema o spray.

Questi farmaci agiscono come antagonisti, legando il recettore istaminergico e bloccando il rilascio di istamina quando l’organismo entra in contatto con l’allergene.

Antagonisti del recettore H1

1° generazione:

Difenidramina

Hanno una struttura tanto lipofilica da poter passare la barriera ematoencefalica, causando stanchezza.

A causa della bassa selettività per il recettore H1, possono legare anche altri recettori (della serotonina, colinergico e alfa-adrenergico). Questo comporta lo sviluppo di una serie di effetti collaterali: secchezza delle fauci, tachicardia, tremolii e aumento dell’appetito.

Oltre all’effetto principale, ovvero quello di bloccare l’azione dell’istamina e quindi fermare la reazione allergica, c’è anche l’effetto antiemetico.

2° generazione:

Desloratadina

Sonoi ormai i più usati, in quanto strutturalmente meno lipofilici e quindi non sono in grado di passare la barriera ematoencefalica. Sono più selettivi nei confronti dei recettori H1 periferici, coinvolti nelle reazioni allergiche, e per questo motivo danno meno effetti collaterali.

3° generazione:

Sono i più recenti principi attivi scoperti, sono molto selettivi e per questo presentano ridotti effetti collaterali.

Antagonisti del recettore H4

Recentemente, è stato visto che anche gli antagonisti del recettore H4 potrebbero essere impiegati come antistaminici per il trattamento di allergie, ma al momento è ancora oggetto di studi.

Antagonisti del recettore H2

Questo tipo di antagonisti agiscono come gastroprotettori, per bloccare la secrezione di succhi gastrici indotta dall’istamina.

Sono usati per il trattamento del reflusso gastro-esofageo ed ulcere.

Ranitidina
Fonti:

The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets – link

Intolleranza all’istamina – link

Branco, Anna Cláudia Calvielli Castelo et al. “Role of Histamine in Modulating the Immune Response and Inflammation.” Mediators of inflammation vol. 2018 9524075. 27 Aug. 2018, doi:10.1155/2018/9524075

Tatarkiewicz, Jan et al. “New antihistamines - perspectives in the treatment of some allergic and inflammatory disorders.” Archives of medical science : AMS vol. 15,2 (2019): 537-553. doi:10.5114/aoms.2017.68534
Chimica organica

Regola di Zaitsev

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La regola di Zaitsev è utile per definire la regioselettività delle reazioni di eliminazione come la disidratazione o l’eliminazione alogenidrica.

Prendiamo per esempio la reazione di deidrobromurazione del 2-bromo-2metilbutano:

Solitamente le reazioni di eliminazione hanno come prodotto maggioritario l’alchene termodinamicamente più stabile. Per misurare la stabilità relativa degli alcheni viene utilizzato il calore di idrogenazione (il ΔH della reazione di idrogenazione) sviluppato dalla reazione. L’alchene più stabile è quello con il calore di idrogenazione più basso.

Gli alcheni più sostituiti (con meno atomi di idrogeno) sono quelli più stabili e le forme trans sono più stabili delle forme cis.

Lo studio degli stadi di transizione della reazione mostra che la base procede all’eliminazione di un idrogeno situato anti rispetto al gruppo uscente, con una rottura del legame C-H e C-L (gruppo uscente) contemporanea alla formazione del doppio legame C-C. La struttura dello stato di transizione assomiglia al prodotto e quindi si formerà più velocemente il prodotto più stabile.

E quindi possibile riassumere la regola di Zaitsev:

In una reazione di eliminazione il doppio legame si forma solitamente tra il carbonio che possiede il gruppo uscente e il carbonio adiacente più sostituito che lega almeno un idrogeno.

Un’eccezione a questa regola si ha quando viene utilizzata una base ingombrata che porta alla formazione del prodotto termodinamicamente meno favorito. Le reazioni di eliminazione che generano l’isomero termicamente sfavorito seguono la regola di Hoffman. Il motivo di questa inversione è la difficile interazione della base ingombrata con l’idrogeno del carbonio più sostituito perché è stericamente più difficile da raggiungere.

Chimica organica

Regola di Markovnikov

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La regola di Markovnikov è utile in chimica organica per definire la regioselettività delle reazioni di addizione elettrofila al legame degli alcheni asimmetrici.

Prendiamo come esempio l’addizione elettrofila di un acido alogenidrico al metilcicloesene:

Il prodotto è l’addizione del protone sul carbonio meno sostituito (legato ad un numero minore di atomi di carbonio) ed il cloro su quello più sostituito e non viceversa. Il meccanismo e la cinetica possono spiegare questo risultato:

La reazione prevede due semi reazioni, nella prima (la più lenta) si ha la formazione di un intermedio che presenta la carica positiva su un atomo di carbonio (carbocatione) e la seconda data dall’attacco del nucleofilo al carbocatione. Il prodotto che si ottiene è definito dalla stabilità dell’intermedio.

La stabilità relativa dei centri carbocationici aumenta all’aumentare del numero di gruppi alchilici legati ad essi. Il motivo di questa stabilizzazione è il fenomeno dell’iperconiugazione.

Il carbocatione è ibridato sp2  con un geometria trigonale planare e presenta un orbitale p vuoto. Questa lacuna elettronica può essere stabilizzata da alcuni orbitali molecolari dei carboni adiacenti che si sovrappongono leggermente con l’orbitale p vuoto. Questo fenomeno è chiamato iperconiugazione.

I carbocationi terziari (tre gruppi alchilichi legati) saranno quelli relativamente più stabili, poi avremo i secondari (due gruppi alchilici legati), i primari e i meno stabili sono i carbocationi metilici ovvero CH3+.

Un altro fattore che può spiegare questa scala di stabilità è l’effetto induttivo. In un legame σ, la differenza di elettronegatività tra i due atomi determina uno spostamento della nuvola elettronica verso l’atomo più elettronegativo. Nel caso del carbocatione, il carbonio ibridato sp2 con la carica positiva è più elettronegativo dei gruppi alchilici ibridati sp3 attaccati quindi attirerà verso di se la nuvola elettronica dei gruppi  adiacenti stabilizzando la carica positiva.

Possiamo quindi riassumere la regola di Markovnikov:

In una reazione di addizione elettrofila il protone si posizionerà sul carbonio meno sostituito in modo da formare il carbocatione più stabile. Il nucleofilo si legherà quindi al carbonio più sostituito.

Alcune eccezioni a questa regola sono date ad esempio dall’utilizzo di borano con regioselettività anti-Markovnikov oppure dalla possibilità che ci sia un riarrangiamento carbocationico, ma saranno sicuramente argomento di altri due articoli.

 

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Tocilizumab: l’antireumatico utilizzato nella lotta contro COVID-19

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Tocilizumab è un farmaco biotecnologico utilizzatto maggiormente come trattamento dell’artrite reumatoide, un’infiammazione cronica autoimmune che comporta il danneggiamento proggressivo delle articolazioni.

Figura 1: mAb umanizzato

Questo farmaco consiste in un anticorpo monoclonale (mAb) umanizzato ricombinante, ovvero un anticorpo umano (IgG1) le quali porzioni variabili (che legano l’antigene) sono state sostituite da porzioni variabili di origine murina (topo), come mostrato nella figura 1. Ha azione immunosoppressiva, agendo come antagonista del recettore, sia solubile che di membrana, per l’interleuchina 6 (IL-6).

IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da linfociti T, B, monociti e fibroblasti. Essa è coinvolta nell’attivazione dei linfociti T, nell’induzione della secrezione delle immunoglobuline, nella sintesi delle proteine di fase acuta e nella stimolazione dell’emopoiesi.

Se la sua produzione è up-regolata, in risposta ai mediatori dell’infiammazione quali TNFα e IL-1, può causare diverse infiammazioni croniche autoimmuni tra cui artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs), sindrome da rilascio di citochine e lupus eritematoso sistemico.

Meccanismo d’azione

Tocilizumab è in grado di legare entrambi i tipi di recettori per IL-6, a livello del sito di legame. Questa interazione impedisce alla citochina di legarsi ed attivare la cascata pro-infiammatoria, diminuendo l’infiammazione cronica.

La somministrazione di questo farmaco può essere associata con metotressato (MTX) oppure dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX.

Tocilizumab e SARS cov-2

Nelle ultime settimane, è stato visto che il Tocilizumab (TCZ) sembra avere effetti positivi nel trattamento dell’infezione da COVID-19. Per questo motivo sono stati avviati diversi studi sperimentali, tra cui uno studio di fase III recentemente autorizzato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che valuterà efficacia, sicurezza, farmacodinamica (concentrazione sierica di IL-6, il suo recettore e proteina C reattiva in time point specifici) e farmacocinetica (concentrazione sierica di TCZ in time point specifici) rispetto a un placebo, entrambi in combinazione con lo standard di cura (SOC), in pazienti ricoverati con grave polmonite da COVID-19.

Lo studio intende selezionare 330 pazienti con almeno 18 anni di età e diagnosi di polmonite da COVID-19 confermata secondo i criteri dell’OMS. Questi pazienti saranno randomizzati per ricevere il trattamento in cieco con TCZ o con placebo in combinazione con SOC.

La quantità di farmaco somministrata ai pazienti assegnati al braccio con TCZ (tramite infusione endovenosa), sarà di 8 mg/kg, con una dose massima di 800 mg. A seguito della prima dose somministrata, i pazienti saranno sottoposti a follow-up per 60 giorni.

Al momento non ci sono risultati significativi ed essendo che lo studio durerà circa 10 mesi, bisognerà aspettare del tempo.

Il documento pubblicato dall’AIFA sullo studio in corso: Download

Fonti:

AIFA – sperimentazioni cliniche COVID-19 (link)
Ministero della salute – nuovi studi di sperimentazione COVID-19 (link)
DrugBank – Tocilizumab (link)

 

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Arsenico: un quotidiano nemicio invisibile

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Introduzione

L’arsenico (As) è un semimetallo che è naturalmente contenuto nella crosta terreste e lo si può trovare anche nell’acqua e nell’aria. L’inquinamento delle falde acquifere da arsenico, in numerosi paesi del mondo, rappresenta un grave rischio cronico per la salute delle popolazioni che utilizzano queste fonti come principali risorse idriche, ma non solo. I rischi sono legati anche all’utilizzo di queste acque per l’irrigazione dei campi, per la produzione di alimenti o per i processi industriali. Altre attività che possono aumentare l’inquinamento da arsenico sono sicuramente le attività industriali e di estrazione mineraria, l’utilizzo di insetticidi a base di arsenico ma anche l’attività vulcanica.

Il continente più colpito da questo fenomeno è quello asiatico, alti valori di arsenico si riscontrano anche in alcuni stati dell’America del Sud e del Nord.

Casi documentati di contaminazione da arsenico legati a fenomeni naturali Fonte: British Geological Survey, (2001), <http://www.bgs.ac.uk/&gt;

In Italia le regioni maggiormente esposte a questo rischio sono alcune zone della Toscana, Umbra, Lombardia, Trentino-Alto Adige e del Lazio. Per fronteggiare questa emergenza sono utilizzati dei sistemi di filtraggio a membrana o dei materiali adsorbenti.

Stati di ossidazione

In natura l’arsenico inorganico si può trovare in diversi stati di ossidazione (-3, 0, +3, +5). I più comuni e tossici sono le forme pentavalenti e trivalenti rispettivamente arseniato e arsenito che risulta essere la forma più tossica. Molto comuni sono anche le forme monometilate (MMA) e dimetilate (DMA) che molti mammiferi producono come metaboliti che vengono espulsi tramite l’urina. La forma trimetilata (TMA) è presente in piccolissime quantità nell’urina.

Forme metilate di As(v) e As(III)

Nell’uomo sono state trovate tracce di questi composti nell’urina di soggetti cronicamente esposti a fonti di arsenico.

Le forme organiche di arsenico sono molto meno tossiche e presenti in quantità minima rispetto a quelle inorganiche.

Effetti sulla salute

La tossicità acuta varia a seconda della formula e del suo stato di ossidazione. La MMAIII nei topi ha una LD50 di 2 mg/Kg mentre la MMAV ha una LD50 di 960 mg/Kg, le forme più metilate hanno valori di LD superiori (Michael F. Hughes, 2002).

Le caratteristiche di un’intossicazione acuta da arsenico sono problemi all’apparato gastrointestinale, vomito, diarrea, sangue nelle urine, anuria, convulsioni, coma e morte.

La tossicità cronica è più comune soprattutto nei paesi sottosviluppati o nelle località dove l’acqua estratta dalla falda non viene filtrata e controllata prima di essere distribuita. Anche il tabacco può dare questo tipo di tossicità in quanto la pianta del tabacco è in grado di assorbire l’arsenico presente nel suolo.

Uno dei tratti caratteristici di questa tossicità sono le lesioni cutanee (cambiamento di pigmentazione e ipercheratosi), ma anche problemi al sistema cardiovascolare (Blackfoot disease), nervoso, epatico, endocrino e renale.

L’esposizione cronica a queste molecole può portare allo sviluppo di tumori, i più frequenti sono quelli alla pelle, ai polmoni o alla vescica. La EFSA (European Food Safety Autority) ha identificato l’intervallo di dosi giornaliere (da 0,3 a 8 μg/Kg di peso corporeo) che porterebbero ad un aumento del rischio di sviluppare tumori pari all’1%.

Meccanismo della tossicità dell’arsenico pentavalente

L’arseniato può sostituire il gruppo fosforico in molte reazioni biochimiche per via della struttura e proprietà simili, ad esempio può legarsi al glucosio nella prima reazione della glicolisi per formare il glucosio-6-arseniato o legarsi al gluconato. L’arseniato può anche sostituire il fosfato nella pompa del sodio e limitare la produzione di ATP durante la glicolisi.

Si assiste quindi ad una deplezione di ATP (riduzione della produzione), in particolare a livello mitocondriale l’arseniato è in grado di sostituirsi al gruppo fosforico nella sintesi dell’ATP per formare ADP-arseniato durante la fosforilazione ossidativa.

Meccanismo della tossicità dell’arsenico trivalente

L’arsenito reagisce in vitro con molecole contenenti gruppi tiolici come la cisteina e il GSH (glutatione). Il legame tra l’arsenico trivalente e i gruppi tiolici può inibire importanti funzioni biochimiche.

Il complesso della PDH (piruvato deidrogenasi) viene inibito dalla presenza di arsenito, in particolare dalle forme metilate (MMAIII) che si legano all’acido lipoico. Il complesso della PDH ossida il piruvato ad Acetil-CoA che entra nel ciclo di Krebs per produrre equivalenti ridotti utili alla catena di trasporto degli elettoni per la sintesi dell’ATP. L’inibizione di questo complesso porta quindi ad una riduzione di ATP.

L’arsenito è anche un potente inibitore del GSH reduttasi che ha la funzione di ripristinare il glutatione ridotto. Il risultato di questa inibizione è una deplezione di GSH in forma ridotta che determina un accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) tossiche per le cellule.

Risultati di test sperimentali

Nel rapporto della SOT (society of Toxicology) del 2016 sono raccolti i principali risultati di test in vitro dell’intossicazione da arsenito.

Effetto della concentrazione di arsenito nel contenuto mitoondriale di GSH

Livelli di ATP e rapporto ATP/ADP in relazione alla concentrazione di arsenito

Conclusioni

La formazione di ROS, e la deplezione di ATP sono alcuni dei principali risultati da intossicazione da arsenico che portano alla morte cellulare. L’aumento di ROS causa anche l’apertura di pori di transizione di permeabilità mitocondriale che danneggiano l’integrità della membrana mitocondriale. Il rilascio di citocromo c dalla membrana mitocondriale può portare all’attivazione dalle caspasi che inducono una morte cellulare per apoptosi. La sola deplezione di ATP porterebbe ad una morte cellulare per necrosi.

L’organizzazione mondiale della sanità ha fissato a 10 μg/l il limite massimo di arsenico nelle acque potabili.

Sviluppi biotecnologici

La felce a foglie lunghe (Pteris vittata) è una pianta in grado di accumulare all’interno dei vacuoli grandi quantità di arsenico presente nel terreno. Alcuni ricercatori hanno isolato i tre geni responsabili dell’accumulo di Arsenico sono utilizzati dalle cellule per sintetizzare tre proteine. La GAPC1 è utilizzata per il trasporto dell’arsenico, la OCT4 sembrerebbe aiutare l’arseniato ad attraversare le membrane dove un’altra proteina, la GSTF1, trasforma l’arseniato in arsenito, la forma immagazzinata nella cellula. L’inattivazione di uno di questi geni causa la morte delle piante. Sono ancora in corso studi sul possibile utilizzo di questi geni che possono essere inseriti in altre piante per renderle capaci di bonificare terreni come già stanno facendo in alcune zone le piante di felce.

Pteris vittata – Rafael Medina/iNaturalist.org

Fonti:

Istituto superiori di sanità – Arsenico (link)

WHO – Arsenic (link)

UNICEF “Mitigating Arsenic In Drinking Water ” (link)

Hughes, Michael F. “Arsenic toxicity and potential mechanisms of action” Toxicology Letters Volume 133 Issue 1, 7 Luglio 2002 – (link)

Hosseini, Mir-Jamal et al. “Toxicity of Arsenic (III) on Isolated Liver Mitochondria: A New
Mechanistic Approach” Iranian Journal of Pharmaceutical Research (Winter 2013) – (link)

Licenza Creative Commons

Quest’opera è distribuita con Licenza Creative Commons Attribuzione – Non commerciale 4.0 Internazionale.

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Mentolo

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Il mentolo è un composto organico contenente un gruppo ossidrilico. Il composto si ottiene mediante sintesi o estrazione dall’olio essenziale di diversi tipi di menta (piperita, campestre,…), a temperatura ambiente è un solido cristallino di colore bianco. E’ poco solubile in acqua ma miscibile in alcol e eteri.

Il mentolo contiene tre centri stereogenici quindi si può trovare in otto diverse forme chiamate stereoisomeri (2n dove n è il numero di carboni chirali).

Stereoisomeri del mentolo – Di Roland Mattern

La forma predominante in natura è la (-)-mentolo, tutte le altre forme si possono ottenere dalle sintesi in laboratorio rendendo impuro il prodotto di sintesi.

Classificazione e effetti

Il mentolo è classificato come agente aromatizzante e adiuvante  (FDA). L’effetto più conosciuto di questa molecola è quello rinfrescante ma riduce anche irritazioni della pelle e delle mucose ed è in grado di produrre un effetto analgesico locale.

Targets

Alcuni dei principali targets del mentolo sono i recettori TRP (Transient Receptor Potential cation channel) in particolare il recettore termico TRPM8 (sottofamiglia M, membro 8),  anche noto come recettore del freddo e del mentolo. Questo canale ionico, localizzato principalmente a livello del neurone afferente primario, è attivato dal freddo e da agenti rinfrescanti come il mentolo e consente l’ingresso di ioni calcio e sodio che provocano una depolarizzazione della cellula nervosa e la conseguente trasmissione all’encefalo della  sensazione di freddo. Altri canali simili che possono essere attivati dal mentolo sono TRPA1 e TRPV3.

Il mentolo è anche agonista (si lega e ha funzione di attivatore) del recettore k-oppioide OPRK1. Questo recettore lega composti simili agli oppioidi e regola l’alterazione della nocicezione (sensazione del dolore), l’umore, la coscienza e il controllo motorio. Il mentolo attivando il recettore ha un effetto analgesico senza dare alcun effetto di dipendenza.

Applicazioni

Il mentolo oltre a trovarsi nei farmaci come adiuvante, è utilizzato nelle sigarette per ridurre l’irritazione della gola provocata dal fumo.

Si utilizza anche come additivo aromatizzante nei dentifrici e nelle caramelle.

Alcune creme contengono mentolo con funzione di analgesico locale e si utilizzano per il trattamento di crampi e strappi muscolari.

Fonti

Chem.libretexts.org (Strategies in (-)-Menthol syntesis) – link
DrugBank – link
PubChem – link

McKemy DD. TRPM8: The Cold and Menthol Receptor. In: Liedtke WB, Heller S, editors. TRP Ion Channel Function in Sensory Transduction and Cellular Signaling Cascades. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2007. Chapter 13. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5238/

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Paracetamolo

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Acetominofene

Il paracetamolo (o acetaminofene) è un derivato dell’anilina.

Ha proprietà analgesiche, antipiretiche ed ha un basso effetto antinfiammatorio (ma non è considerato FANS). Inoltre, è spesso somministrato in combinazione ad altri farmaci.

Fu sintetizzato per la prima volta nel 1877 da Harmon Northrop Morse dalla riduzione in acido acetico glaciale del p-nitrofenolo. Solo nel 1887 fu testato per la prima volta su esseri umani.
Dopo esser stato più volte scartato, venne commercializzato per la prima volta nel 1953 come Panadol quando diversi studi confermarono la sua sicurezza in quanto non genotossico come i suoi precursori (acetanilide e fenacetina).

Di certo, è il medicinale da banco più comunemente usato in quanto ha un ridotto rischio di provocare reazioni allergiche e per questo considerato come un valido sostitutivo dell’aspirina.

A differenza di quest’ultima, il paracetamolo non ha attività inibitoria nei processi di aggregazione piastrinica, non compromette la secrezione dell’acido urico (prodotto dal metabolismo delle prurine) e l’effetto gastro-lesivo è minimo.

Farmacodinamica

L’esatto meccanismo d’azione non è stato tuttora completamente definito, secondo una prima teoria il paracetamolo sarebbe un debole inibitore delle cicloossigenasi 1 e 2 (COX1 e COX2) che sono coinvolte nella sintesi delle prostaglandine (molecole che inducono le sensazioni di dolore) a partire dall’acido arachidonico. Il paracetamolo non agisce sulle cicloossigenasi dei tessuti periferici per questo non ha nessun effetto anti-infiammatorio a livello periferico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il paracetamolo ha una biodisponibilità (% di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica) dell’88% se somministrato per via orale e raggiunge la concentrazione massima nel plasma dopo 90 minuti dall’ingestione.

Distribuzione

Data la sua bassa affinità con le proteine plasmatiche, questo farmaco viene distribuito in modo più omogeneo in tutto l’organismo ed è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica con rapido accesso al sistema nervoso centrale (SNP). Ciò conferisce un effetto antidolorifico a livello centrale.

Metabolismo ed eliminazione

Il paracetamolo è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo metabolismo comprende tre vie:

  1. Coniugazione con glucuronide
  2. Coniugazione con solfato
  3. Ossidazione ad opera del sistema citocromo P450 (precisamente il CYP2E1) producendo un metabolita reattivo, il NAPQI. Questo viene poi coniugato con il glutatione e infine metabolizzato ad acetamiofene cisteina e acido mercapturico.

Questi metaboliti vengono poi escreto nelle urine. Circa il 90% della dose somministrata viene escreta entro 24h.

Dose terapeutica

La dose terapeutica, per un adulto, è di 325-500mg per quattro volte al giorno.

La dose massima terapeutica (raccomandata dalla Farmacopea Ufficial Italiana) è di 3g di paracetamolo al giorno.

Emivita

L’emivita (tempo necessario per diminuire la quantità di un farmaco del 50% nel plasma) è di circa 2.5h se somministrato per via parenterale e 1-4h se somministrato per via orale.

Tossicità

Vertigini, disorientamento e rash cutanei sono i primi segni del sovradosaggio da paracetamolo mentre, a livello ematico, si rilevano neutropenia e trombocitopenia (ovvero numero di neutrofili e piastrine sotto la norma).

L’overdose da paracetamolo causa epatotossicità dovuta alla diminuzione del glutatione, con conseguente accumulo di NAPQI che legherà e danneggerà gli epatociti. Si manifesta, quindi, una necrosi dell’organo alla quale è spesso associata necrosi tubulare renale con conseguente allungamento dell’emivita del farmaco.

Sintesi

Fonti

Drugbank – link

Licenza Creative Commons
Quest’opera è distribuita con Licenza Creative Commons Attribuzione – Non commerciale 4.0 Internazionale.

Alimenti,Molecola del mese

Cinnamaldeide

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La cannella è la spezia invernale per eccellenza, utilizzata sia nei piatti dolci che salati. Questo bastoncino non è altro che la corteccia essiccata ed arrotolata dell’omonimo albero sempreverde.

Oltre che essere un’ottima spezia dal punto di vista culinario, si è dimostrata essere molto efficace anche in ambito terapeutico.

L’olio essenziale

Dalla cannella è possibile estrarne l’olio essenziale attraverso distillazione in corrente di vapore, ovvero una tecnica che sfrutta la proprietà fisica degli oli essenziali di essere volatili e quindi facilmente vaporizzabili e trascinabili dal vapore acqueo. La composizione chimica di questo olio prevede varie molecole tra cui eugenolo, acido cinnamico e cinnamaldeide, sulla quale ora ci soffermeremo nel dettaglio.

La cinnamaldeide è la componente più abbondante dell’olio essenziale di cannella (90% ca.) ed è l’aldeide che conferisce il caratteristico sapore e odore dolciastro e pungente. La sua biodisponibilità (quantità, dopo l’introduzione nell’organismo, effettivamente utilizzata) è piuttosto bassa, <20%, e la maggior parte è escreta dalle urine come acido cinnamico.

Usi, benefici e avvertenze

È utilizzata per le sue proprietà fungicida, insetticida, carminativa e addirittura anticorrosiva per l’acciaio. Diversi studi hanno dimostrato il suo effetto ipoglicemizzante, in pazienti diabetici, e ipocolesterolemizzante, in pazienti affetti da patologie cardiovascolari. Inoltre, grazie alla sua proprietà antibatterica, pare essere molto efficace contro le infezioni da H. pylori che causano disturbi gastrointestinali.

A livello industriale, questa molecola viene ottenuta per condensazione aldolica della benzaldeide con l’acetaldeide e viene utilizzata nell’industria dei profumi come fragranza.

Sebbene presenti molti benefici, l’olio essenziale puro di cannella a contatto diretto con la pelle può avere un effetto irritante (che se prolungato oltre le 48h può provocare ustioni superficiali!) e causare infiammazione ed erosione della mucosa gastrointestinale. Inoltre, può essere tossica a dosi elevate.

E’ stato osservato negli ultimi anni un costante incremento di casi di dermatite allergica da contatto (ACD) dovuti all’aumento del consumo di profumi e creme che utilizzano l’aldeide cinnamica come fragranza. L’ACD è diagnosticabile grazie ad un comune patch test.

Pagina: ESTRAZIONE DELLA CINNAMALDEIDE DALLA CANNELLA

Fonti e letture consigliate

  • DrugBank.ca: Cinnamaldehyde
  • National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 637511, Cinnamaldehyde. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cinnamaldehyde.
  • Muhammad, Jibran Sualeh et al. “Anti-inflammatory effect of cinnamaldehyde in Helicobacter pylori induced gastric inflammation.” Biological & pharmaceutical bulletin vol. 38,1 (2015): 109-15. doi:10.1248/bpb.b14-00609
  • Ali, Shaik Mahaboob et al. “Antimicrobial activities of Eugenol and Cinnamaldehyde against the human gastric pathogen Helicobacter pylori.” Annals of clinical microbiology and antimicrobials vol. 4 20. 21 Dec. 2005, doi:10.1186/1476-0711-4-20
  • Subash Babu, P et al. “Cinnamaldehyde–a potential antidiabetic agent.” Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology vol. 14,1 (2007): 15-22. doi:10.1016/j.phymed.2006.11.005
  • Zhu R, Liu H, Liu C, et al. Cinnamaldehyde in diabetes: A review of pharmacology, pharmacokinetics and safety. Pharmacol Res. 2017;122:78-89. doi:10.1016/j.phrs.2017.05.019
  • Valentina Viti, La Cannella: rimedio naturale contro le iperglicemie?
Molecola del mese

Acesulfame K (E950)

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L’acesulfme di potassio è un dolcificante intensivo artificiale non calorico in quanto il nostro corpo non è in grado di metabolizzarlo, viene assorbito a livello intestinale e secreto attraverso le urine e ha un potere dolcificante di circa 200 volte superiore del comune saccarosio.

Vista la stabilità a temperature superiori ai 200°C e a bassi valori di pH, l’ACE-K, viene impiegato in numerosi alimenti a basso contenuto calorico, dolcificanti, bevande e nei prodotti farmaceutici.

ACE molecola utile per monitorare la qualità dell’acqua in piscina

E’  stato pubblicato nel 2017 un articolo scientifico sull’utilizzo dell’ACE come indicatore per la presenza di urina nelle acque di alcune piscine svedesi.
Le sostanze organiche azotate nelle urine reagiscono con il cloro nelle piscine per formare deelle N-Cl-ammine volatili ed irritanti, per questo non è possibile utilizzare direttamente l’urea come indicatore. L’acesulfame-K è un indicatore di urina ideale per la sua stabilità nel tempo. E’ stata utilizzata una cromatografia ad alte prestazioni (HPLC)  accoppiata ad uno spettrometro di massa per rilevare le concentrazioni del dolcificante.
Valutando anche il quantitativo medio di dolcificante presente nelle urine in un campione di controllo, la ricerca ha stimato nel primo campione un quantitativo di 30 L di urina in una piscina di 420000 L e nella seconda piscina analizzata un quantitativo di 75 L di urina in un volume di 840000 L.
Circa lo 0,008 % del volume totale!

 

National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Acesulfame potassium, CID=11074431, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Acesulfame-potassium (accessed on Oct. 12, 2019)

Sweetened Swimming Pools and Hot Tubs
Lindsay K. Jmaiff Blackstock, Wei Wang, Sai Vemula, Benjamin T. Jaeger, and Xing-Fang Li
Environmental Science & Technology Letters 2017 4 (4), 149-153
DOI: 10.1021/acs.estlett.7b00043

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Microbiologia,Molecola del mese

PET: studiati i batteri in grado di degradarlo

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Il PET (polietilene tereftalato) è una resina polimerica termoplastica, utilizzata come contenitore per bevande e alimenti, come fibre per abiti ma è anche utilizzata in celle fotovoltaiche a strato sottile. Nella sua forma amorfa, che si ha quando le molecole vengono fatte raffreddare velocemente e non hanno il tempo di riordinarsi, il PET è trasparente, mentre in quella semi-cristallina è opaca e bianca.

Monomero del polietilene tereftalato

L’unità base di questo polimero è costituita da acido tereftalico condensato con etilene.

Questo poliestere viene utilizzato come contenitore di bevande per le sue proprietà fisiche di barriera per i gas e l’umidità, per la sua resistenza agli urti, per la sua resistenza a temperature elevate (il polimero può raggiungere i 72°C sopra i quali diventa gommoso) e per il suo basso costo di produzione.

Nel 2015 sono state prodotte 20 milioni di tonnellate di PET per diversi utilizzi, se per semplificare ipotizzassimo che tutto questo PET sia stato utilizzato per produrre le classiche bottigliette d’acqua da 0,5L dal peso di circa 9,89 grammi e dal diametro di 5,8 cm, saremmo in grado, con queste bottigliette, di ricoprire per ben due volte la superficie dell’Italia!

Produzione

La produzione industriale del PET può avvenire mediante reazioni di transesterificazione o esterificazione:

    • DMT process: il dimetil-tereftalato è fatto reagire con un eccesso di glicole etilenico a temperature di 150-200°C in catalisi basica. Il metanolo che si produce è rimosso mediante distillazione. Il secondo step è condotto a temperature più elevate di circa 270-280°C e porta alla formazione del polimero e all’evaporazione del glicole in eccesso.

      Transesterificazione By Jü – Own work, CC BY-SA 4.0
    • Esterificazione del tereftalato: glicole etilenico è fatto reagire con tereftalato acido con temperature di 220-260°C e pressioni di 2,7-5,5 bar. L’acqua che è formata è eliminata per distillazione direttamente durante la reazione.

      Esterificazione By Jü – Own work, CC BY-SA 4.0

Riciclaggio

Il PET è un materiale riciclabile, può seguire due principali processi di riciclaggio: uno meccanico e uno chimico. Il riciclaggio meccanico consiste nel ridurre in polvere il PET e rifonderlo in nuovi oggetti non più ad uso alimentare. Il riciclaggio chimico permette invece di riottenere i monomeri di partenza e quindi creare nuovamente PET anche per uso alimentare, quest’ultimo metodo è vantaggioso perché non produce prodotti deprezzati di qualità inferiore.

Processi biotecnologici

Nel 2016 è stato scoperto un batterio (Ideonella sakaiensis) che si nutre del PET che viene digerito da due enzimi Mhetase e Petase, nel 2018 è state sequenziata la struttura proteica della Petase ed ora anche quella della Mhetase. L’enzima Petase è una forbice molecolare che scompone il materiale plastico in monomeri mentre la Mhetase scompone in glicole etilenico e acido tereftalico il PET.

The structure of I. sakaiensis MHETase displays a bipartite domain architecture. a I. sakaiensis PETase and MHETase degrade PET to terephthalic acid and ethylene glycol. Side products are not shown. b MHETase structure with the α/β-hydrolase domain (MHETaseHyd) colored in salmon and the lid domain (MHETaselid) in light blue. Disulfide bonds are shown as sticks. c Close-up view of the MHETase catalytic triad, oxyanion hole and the water molecules in the substrate-binding site. d A. oryzae FaeB (PDB-ID: 3WMT24), α/β-hydrolase domain (AoFaeBHyd) in crimson red, lid domain (AoFaeBLid) in cyan. e Close-up view of the AoFaeB catalytic triad, oxyanion hole and the water molecules in the substrate-binding site. Dashed lines indicate hydrogen bonds, rotation angles relate to the overview. Interacting residues are shown as sticks and colored by atom type. Carbon—as given for the respective molecule; nitrogen—blue; oxygen—red; sulfur—yellow. Water oxygens are shown as green spheres. Calcium is shown as purple sphere

Emergenza plastica

Uno studio pubblicato sulla rivista Nature del 2016 ha analizzato l’inquinamento nel mediterraneo da materiale plastico e micro-plastico, il più abbondante tipo di plastica analizzata è il polietilene con un’abbondanza del 52%, seguito poi dal polipropilene 16%. Anche il PET, nonostante sia un materiale completamente riciclabile è stato ritrovato anche se in basse percentuali (<1%).

 

MACPLAS ONLINE – www. macplas.it
SCIENTIFIC REPORT n.1717 (2019) – Nature.com – Scructure of the plastic – degrading Ideonella sakaiensis Mhetase bound to a substrate
SCIENTIFIC REPORT n.37551 (2016) – Nature.com – The Mediterranean Plastic Soup

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